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III. Histoire naturelle

Les données disponibles sur l’évolution de l’épilepsie associée aux gliomes infiltrants concernent presque exclusivement lesgliomes infiltrants de bas grade.

III.1. Progression de l’épilepsie

Malgré l’application de traitements oncologiques et de médicaments anti-épileptiques, l’épilepsie associée aux gliomes infiltrants tend à s’aggraver dans le temps. Dans une série récente de 1509 gliomes infiltrants de bas grade, l’épilepsie est présente dans 83% des patients lors de la découverte radiologique, dans 90% des cas lors du diagnostic histopathologique, dans 90% des cas après le premier traitement oncologique et dans 92% des cas lors de la transformation maligne (Figure 1) (108). Concernant les gliomes malins, la survenue de crises épileptiques augmente au cours de l’histoire de la maladie, touchant jusqu’à 50% des patients dans leur phase terminale (69, 106, 137).

III.2. Pharmacorésistance

L’épilepsie associée aux gliomes infiltrants est habituellementsensible aux médicaments anti-épileptiques dans un premier temps mais une pharmacorésistance s’installe au cours de la maladie dans 12 à 60% des cas (26, 29, 32, 93). La pharmacorésistance est définie comme l’échec de deux médicaments anti-épileptiques adaptés, tolérés et appliqués aux doses recommandées (en monothérapie ou en association) à obtenir un contrôle prolongé de l’épilepsie, sans prise en compte de la durée de traitement ni de la fréquence des crises (77). Dans deux séries de 332 et 508 gliomes infiltrants de bas grade, il est rapporté à la prise en charge jusqu’à 50% de pharmacorésistance et, dans une série de 648 gliomes malins, il est rapporté à la prise en charge et 20% de pharmacorésistance pour les gliomes anaplasiques et 14,3% pour les glioblastomes (29, 163). La pharmacorésistance semble plus fréquente au cours de l’histoire de la maladie des gliomes malins que dans celle des gliomes infiltrants de bas grade (44, 122). Les principaux facteurs favorisant la pharmacorésistance de l’épilepsieassociée aux gliomes infiltrants sont la présence de crises partielles simples, la longue durée d’évolution des crises, les localisations temporale, insulaire et centrales (22, 108, 125, 129, 138). Dans une série récente de 1509 gliomes infiltrants de bas grade, la pharmacorésistance progresse au cours de l’histoire de la maladie malgré l’administration de médicaments anti-épileptiques : elle est présente chez 2% des patients à la découverte radiologique, chez 15% des patients lors du diagnostic histopathologique, chez 33% des patients après traitement oncologique et chez 41% des patients à la transformation maligne (Figure 1) (108).

L’escalade thérapeutique n’enraye pas la pharmacorésistance : il est montré qu’en cas d’échecs de deux médicamentsanti-épileptiques, la probabilité d’arriver à un contrôle des crises est de 11%. La pharmacorésistance des épilepsies tumorales est le fait de différents mécanismes (36) : 1) la sévérité intrinsèque de l’épilepsie, basée sur le constat que des patients ayant une épilepsie non contrôlée avec des crises fréquentes seront à haut risque de pharmacorésistance par la suite ; 2) la perte de l’expression des cibles des médicaments anti-épileptiques, en lien avec le développement tumoral, dans le gliome et dans le cortex environnant ; 3) la surexpression de protéines transporteuses appartenant au systèmes de résistance multidrogues par le gliome.

Les protéines transporteuses ATP-binding cassette (glycoprotéine-P, protéine de résistance multidrogue, protéine de résistance du cancer du poumon) appartiennent aux vastes systèmes de résistance multidrogues (4, 24). Ces protéines contribuent au fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique et participent à la pénétration intra-cérébrale de drogues. Elles peuvent transporter de façon active une grande variété de drogues lipophiles à l’extérieur de la barrière hémato-encéphalique. Les gliomes infiltrants peuvent présenter une surexpression de protéines appartenant aux systèmes de résistance multidrogues (4, 24). Elles réduisent la pénétration intra-cérébrale de certains médicaments anti-épileptiques comme la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la lamotrigine et le felbamate (24). La gabapentine est contrainte par un autre transporteur non spécifique. A l’inverse, le lévétiracétam et le valproate ne sont pas un substrat pour ces protéines de résistance multidrogues, ce qui les rend particulièrement utiles en cas d’épilepsie pharmacorésistante (149).

III.3. Récidive des crises d’épilepsie

Près de 70% des patientsprésentent une récidive des crises épileptiques au cours du suivi (76) et 15 à 20% des patients présentent des crises pharmacorésistantes, même après exérèse chirurgicale (22). La survenue de crises épileptiques, leur ré-apparition ou leur augmentation enfréquence chez un patient traité doivent faire craindre une récidive tumorale et justifient la réalisation d’une imagerie (26, 29, 45, 48, 66, 69, 116, 119, 122, 143).

Deux arguments indirects permettant de lier la récurrence des crises d’épilepsie à la reprise évolutive tumorale peuvent être apportés. D’une part, l’analyse de patientes porteuses d’ungliome infiltrant de bas grade qui sont enceintes au cours de leur maladie montre au cours de la grossesse une majoration de la vitesse de croissance tumorale dans 90% des cas, associée à une recrudescence de la symptomatologie épileptique dans 40%, ces manifestations s’interrompant au décours de l’accouchement (109, 112). L’implication hormonale sur la recrudescence des crises est à prendre en compte mais elle ne semble pas les majorer sur une population de femmes épileptiques équilibrées sous médicaments anti-épileptiques (62). D’autre part, sur une série de 29 gliomes récidivants pour lesquels un suivi électroencéphalographique était disponible, des anomalies électriques pérennes ont été mises en évidence dans 97% des cas de progression tumorale, à type d’augmentation de la propagation et de l’amplitude des activités inter-critiques et de la réduction en fréquence et en amplitude des activités physiologiques,alors qu’il n’a pas été observé de modifications électrophysiologiques en l’absence de récidive tumorale, hormis des activités liées à l’épilepsie tumorale elle-même.

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